Найдено вещество, ослабляющее защиту раковых клеток
Российские ученые замедлили действие специфичных белков.
Это белки шапероны, которые играют важную роль в устойчивости раковых клеток к лекарствам. Разработка позволит значительно снизить необходимые дозы противоопухолевых препаратов. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ). Результаты исследования опубликованы в журнале Oncotarget.
Белки-шапероны помогают другим белкам в организме принять «правильную» форму, то есть ту, которую они должны иметь согласно информации, записанной в ДНК. Особенно важна эта функция при различного рода термических повреждениях, в частности, ожогах, когда структура белков нарушается, и им нужна помощь, чтобы ее восстановить. Поэтому многие шапероны относятся к так называемым белкам теплового шока. Регенеративные функции этих белков помогают бороться с повреждениями различным клеткам, в том числе и раковым, что резко снижает эффективность лечения рака. Ученые из Института цитологии РАН и Санкт-Петербургского государственного технологического института нашли способ подавить активность шаперонов в раковых клетках.
«Раковые клетки часто проявляют устойчивость к действию стандартной противоопухолевой терапии, поскольку в процессе опухолевого роста они разработали мощную защитную систему. Существенным компонентом этой системы являются белки-шапероны, представленные в опухолевых клетках на высоком уровне и защищающие их от неблагоприятных факторов среды и организма, в том числе действия различных типов терапии. Логично предположить, что блокировка системы регуляции шаперонов может привести к повышению лекарственной чувствительности клеток», — рассказала Ирина Гужова, заведующая лабораторией защитных механизмов клетки Института цитологии РАН.
Для проведения исследования ученые использовали клетки HeLa — линию клеток, полученную в 1951 году из раковой опухоли Генриетты Лакс (Henrietta Lacks) и названную по первым буквам ее имени. Линию HeLa часто используют в исследованиях в качестве модельных раковых клеток человека. В эти клетки ученые ввели ген фермента, люциферазы, который находился под контролем общего регулятора шаперонов, чтобы он помог найти блокатор шаперонов. В норме люцифераза ярко светится, но при нагревании ее структура нарушается, и свечение пропадает. При нормальном действии шаперонов ее активность вскоре приходит в прежнее состояние, и свечение восстанавливается. Если же клетки нагревать в присутствии специальных веществ, то активность шаперонов снижается, и люцифераза не светится. С помощью генетически модифицированных клеток HeLa исследователи проанализировали обширную библиотеку химических соединений с целью найти такие молекулы, которые бы эффективно подавляли активацию шаперонов. Они протестировали более 1000 веществ, и из этого количества лишь несколько смогли снизить уровень свечения люциферазы.
Сначала ученые обнаружили, что одно из веществ (CL–158) снижает в клетках HeLa выработку белков теплового шока (шаперонов) на 68%, но оно оказалось химически нестабильным в водных растворах. Тогда исследователи проанализировали еще 49 веществ, очень близких по составу и строению к CL–158. Семь из них так же существенно снижали выработку шаперонов в раковых клетках, однако только одно вещество — CL–43 — оказалось одновременно наименее токсичным и наиболее устойчивым. CL–43 эффективно подавляет систему регуляции белков теплового шока в опухоли, за счет этого эффекта раковые клетки становятся гораздо более чувствительными к действию лекарственных препаратов. Для проверки результатов исследователи использовали наиболее часто употребляемые в клинической практике лекарства: этопозид, цисплатин и доксорубицин.
Авторы исследования считают, что в дальнейшем разработка поможет повысить эффективность существующих методов лечения раковых опухолей. Действие CL-43 значительно «ослабляет» защиту раковых клеток, а значит, дает «основному» лекарству больше шансов на их уничтожение. При этом здоровые клетки остаются нетронутыми.
«Схемы химиотерапии, которые используются клиницистами в наши дни, приводят к значительным побочным эффектам и тяжело переносятся пациентами. Применение веществ, подавляющих систему защиты клетки, в том числе CL-43, позволит значительно снизить дозы противоопухолевых препаратов без потери их эффективности», — добавила Ирина Гужова.
Возможно, ученые вплотную подошли к моменту, когда около половины смертельных онкологических заболеваний станут излечимы. О флагманах «противораковой революции» – в нашем обзоре.
Онкология сегодня
Впереди всех видов лечения рака такие подходы, как иммуннотерапия (восстановление противоопухолевого иммунитета вакцинами или белками-антителами) и таргетная терапия (воздействие на клетку-мишень, не затрагивающее здоровые ткани).
Интересны эксперименты со светом, наноматериалами и технологиями генной инженерии.
Кроме того, успех современной онкологии во многом — это успех диагностики и профилактики, а так как лечение становится все более индивидуальным, есть прямая связь между прорывами в терапии и персонализированной медицине в целом.
Точечные препараты
В 21 веке мировую известность получили первые препараты точечного воздействия на иммунную систему (ипилимумаб, ритуксимаб, пембролизумаб). Все они, что неудивительно, импортные. В конце 2016 года лидеры международной фармацевтики подписали меморандум о сотрудничестве и развитии иммуноонкологии на территории России.
Уже на следующий день компания MSD (создатель пембролизумаба) зарегистрировала первый в России препарат из класса ингибиторов PD-1/PD-L1. Это специфическое антитело (так называемое «моноклональное антитело»), оно подавляет белок программируемой смерти клеток, который скрывает метастазы от иммунной системы.
Пембролизумаб уникален тем, что устраняет запущенные или рецидивирующие опухоли, неоперабельную меланому или рак легких. Ожидается, что он дойдет до пациентов к середине 2017 года.
Конец 2016 года принес отечественной онкологии еще одно большое событие. Ученые РАН синтезировали новое соединение серы, углеводородов и азота. Оно поможет там, где бессильна химиотерапия (пример — карцинома яичника). Сам метод синтеза позволяет быстро получать противораковые лекарства при низких затратах: создатели вывели несколько десятков препаратов сразу.
Другой, международный, успех — полноценное освоение вирусов. Еще к началу года в США одобрили первое противоопухолевое средство на основе вируса герпеса. С того момента препарат прочно обосновался как на рынке, так и на вершине рейтинга медицинских инноваций по версии Popular Science.
Наконец, американские ученые совершили «гормональный прорыв»: рак простаты впервые вылечили инъекцией тестостерона. В крови добровольцев сильно упал уровень «простатического специфического антигена» (кстати, эффективного опухолевого маркера). Один пациент и вовсе избавился от этого антигена — таким образом, полностью излечившись от рака всего за три месяца.
Несмотря на результаты, метод пока не прошел ряд клинических испытаний и остается «экспериментальным»: впрочем, для пациентов это означает скорее косвенные проблемы (например, с оформлением документов), но не прямую опасность или нелегальность лечения.
Диагностика и профилактика: рак против рака
Сегодня наука обратила против рака-диагноза настоящих ракообразных (а именно раков-богомолов): если точнее — их уникальные глаза. В Университете Иллинойса разрабатывают высокочувствительную поляризационную камеру, подобную зрительному аппарату этих членистоногих. Поскольку раковые клетки специфически отражают поляризованный свет, такая камера легко улавливает их на самой ранней стадии. Тестирование на мышах уже пройдено, исследования на людях — не за горами.
Интересны и другие пришельцы из морского мира: медузы, ночное свечение которых принесло исследователям Нобелевскую премию. Взяв за основу протеин медуз, ученые разработали зеленые флуоресцентные биомаркеры, а теперь еще и создали суперсовременный поляритонный лазер. Маркеры эффективны везде, где слеп рентген, а сам метод связывается не только с революцией в онкологии, но и с будущим квантовой физики.
Кроме того, особый статус для современной диагностики у рака легкого. Сейчас лучший способ обнаружить его превентивно — томография групп активных курильщиков с большим стажем. И здесь свежее исследование показало: риск смерти от рака легких почти в два раза снижается приемом ибупрофена. Это аргумент статистики в пользу соответствующей профилактики.
Роботы и бактерии как передовые экспериментальных методов
Перспективные направления — работа с наночастицами, которые доставляют лекарство внутрь раковой клетки.
Другой вариант — точечный ввод нанороботов, равно подходящих и для мониторинга состояния, и для доставки лекарств, и даже для прямой атаки на опухоль и на ее метастазы.
Прошедшим летом в МГУ обосновали терапевтическую ценность кремниевых наночастиц. Основанием стало их свойство быстро разлагаться, не скапливаясь внутри организма лишним грузом: это делает их замечательными в плане медикаментозной транспортировки.
В другом известнейшем университете, Стэнфорде, исследовали наночастицы железа: образуемое ими вещество ферумокситол также заряжает иммунитет на борьбу с метастазами.
Тем временем ученые из Канады превратили жгутиковые бактерии в нанокиборгов высокой точности.
Не менее активно развивается терапия анаэробными бактериями: они легко уничтожают центральную часть опухоли и прекрасно дополняются химиотерапией.
Стоит еще сказать о перспективах излучателей в отечественной науке. Так, НИИ онкологии начал применять стереотаксическую лучевую терапию. Ставка делается на ускоритель электронов, доводящий излучение до субмиллиметровой точности. Такое лечение особенно рекомендуется больным раком легкого или различных желез. При этом для граждан РФ оно доступно на бесплатной основе – по квотам Минздрава.
